原料药中亚硝胺杂质的风险评估实操

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。

一、原料药中亚硝基胺杂质控制的法规背景

年7月5日EMA发布的有关缬沙坦的公告和年12月11日FDA官方网站上有关华海药业的警告信将华海药业推到了风口浪尖。事件的主角是之前默默无闻的缬沙坦原料药中的微量杂质N-亚硝基二胺（NDMA）。N-亚硝基二胺（NDMA）是一种基因毒性杂质，可以直接或间接损伤细胞DNA，能引起基因突变，甚至是可能促使肿瘤发生。世界卫生组织国际癌症研究机构将N-亚硝基二胺（NDMA）列为2类致癌物质，其对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。随着事件的发酵和科学的认知，人们发现不仅在缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦等沙坦类抗高血压药物中有，还在抗胃酸药雷尼替丁和尼扎替丁中也有，甚至在抗糖神药二甲双胍中也存在亚硝胺杂质。同时亚硝基杂质从最初检测出的单一的N-亚硝基二胺（NDMA）发展到原料药或药品中已检测出N-亚硝基二甲胺（NDEA）、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基异丙基乙胺（NIPEA）和N-亚硝基甲基苯胺（NMPA）杂质以及理论上应该存在的N-亚硝基二异丙胺（NDPA）和N-亚硝二丁基胺（NDBA）等杂质。

EMA针对亚硝胺杂质连续发文，包括年6月23日沙坦类药品中亚硝胺杂质事件教训，年6月25日药品中的亚硝胺杂质评估报告EMEA/H/A-5(3)/，年8月3日授权持有人/申请人就CHMP对第/号条例关于人用药品中亚硝胺杂质的第5(3)条的意见的提问和回答EMA/(4)/等，文中重点说明了亚硝基杂质存在的根本原因，如何进行亚硝胺杂质进行评估，如何进行检测确认，分析方法及限度要求，MAH应如何展开相应后续工作等等。原料药生产企业申报CEP时需要在3.2.S.3.2杂质项下描述亚硝胺杂质情况，否则会收到缺陷信。注册同行要知道延误获得CEP证书的时间，是直接或间接会增加企业的成本。笔者在年5月就收到了EDQM要求增补亚硝胺杂质信息的发补，其原文为“Asuitableriskassessmentinrelationtothepossibleformationofnitrosaminesshouldbeincludedin3.2.S.3.2.Thisshouldtakeintoaccountthemanufacturingprocess,includingstartingmaterialsandrawmaterialsused.”

年9月1日，FDA颁布《人用药中亚硝胺杂质控制》指南，建议了API和药品生产商应采取的步骤，以检测和防止药品中亚硝胺杂质含量不合格。同时美国药典委员会USP发布了通则（）亚硝胺杂质征求意见稿，对样品制备，限度推导、计算方法等进行了描述，并提供了四种参考定量方法。USP特别推荐亚硝胺杂质定量分析方法验证应考虑线性范围、准确度、重现性、中间精密度和定量限等指标及其可接受标准。FDA在指南中也明确了亚硝胺杂质评估的时间表：1.已上市或批准的原料药或药品，在指南发布后6个月内完成风险评估；评估发现有亚硝胺杂质的品种应尽快进行检测并在3年内完成必要的注册变更申报。2.已申报正在审评中的原料药或药品，尽快完成风险评估，检测发现亚硝胺杂质高于可接受限度（AI）的应立即通知FDA；3.准备申报的原料药或药品，进行风险评估必要时检测确认；若已完成除亚硝胺杂质评估外工作原计划立即申报的，可先提交申请，在完成亚硝胺杂质评估和测试后以增补或变更内容提交。

年5月，国家药监局药审中心发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》。因此无论是基于内部质量管理体系要求，还是考虑外部产品申报注册和回复客户问卷调查需求，国内的原料药生产企业应对产品进行亚硝基杂质的风险评估并据此制定控制策略。需要特别提醒的是，从今往后，原料药生产企业甚至产品研发公司对基因毒性杂质包含亚硝胺杂质应在产品的研发源头即开始考虑，此举对产品生命周期全过程管理起着至关重要的作用。引用孙子兵法云：“谋定而后动，知止而有得”。企业的决策如同作战用兵，必须做到三思而后行，从而实现“未战而庙算胜”。

二、举例进行原料药中亚硝胺杂质的评估

风险识别

在公司内组建一个包含研发部、生产部、物控部、工程设备部、化验室和质量保证部等部门人员的评估团队展开以下工作。

研发部人员为主，根据FDA和ICH指南首先从理论上确定亚硝胺杂质化学结构为亚硝基与胺（R1N（-R2）-N=O），如下反应方程所示。它们通过胺（仲胺、叔胺或季胺类）和亚硝酸（酸性条件下的亚硝酸盐）之间的亚硝化反应形成。

接下来以研发为主的评估团队结合本公司实际情况从理论上梳理了亚硝胺杂质可能存在的根本原因和需要排查的情况见下表.凡是对于排查结果为有的，应进一步重点分析评估，必要时应采取措施降低亚硝胺杂质的存在限度。

评估团队逐一对原料药A的以上八种情况进行了讨论和评估，没有发现任何一个符合上述产生亚硝胺杂质根本原因的情况。但一致认为应按照指南从各个可能的源头和具体细节进行进一步的讨论。

亚硝胺杂质可能从多个来源进入原料药A，评估团队从下面鱼骨图中各个影响因素来讨论亚硝胺杂质的情况。

1.1

生产设备

原料药A生产过程中用到的设备清单表

原料药A生产过程中所用的设备均为专用设备，这些设备含辅助用品，如滤袋、滤纸、垫圈、阀门等材质均不含亚硝基化合物，胺基和亚硝基。同时，储存和转移用到的储罐、管道、桶等均为不锈钢或聚丙烯材质，也不含亚硝基化合物、胺基和亚硝基结构。因此，原料药A生产设备带来亚硝胺杂质污染的风险极低。

1.2

包装系统

原料药A直接接触的内包装为低密度聚乙烯，该供应商是经现场审计批准和具有药用塑料袋国家注册证的合格供应商。根据原料药A的性质，产品在室温条件保存理论上不会与低密度聚乙烯产生相互作用，更不会产生亚硝胺杂质。包装过程在洁净区18-26℃进行，不涉及热熔或吹泡，而是采用双层药用塑料袋包装每层塑料扎带扎紧，也不会产生亚硝胺杂质。因此原料药A包装系统带来的亚硝胺杂质污染风险也极低。

1.3

原辅料

原料药A生产过程中用到的原辅料清单

从上表中各物料的结构式或分子式可知，原料药A的物料中没有用到亚硝酸钠和其它任何亚硝酸化合物，但用到了仲胺和叔胺化合物以及强酸盐酸。评估团队对以上物料逐一进行了风险分析。

起始原料

原料药A的起始物料。它的制备过程为：以XXXX为原料，以甲醇为溶剂和丙酮氰醇、碳酸钾发生氰化反应，用盐酸中和水解得到氰化物；氰基物再与乙二醇和原甲酸三乙酯以及对甲苯磺酸进行缩酮反应，加三乙胺水析得到缩酮物；第三步先用镁、一氯甲烷、四氢呋喃制备格氏试剂，然后缩酮物以甲苯做溶剂与慢慢滴加的格氏试剂反应，最后用盐酸中和得到格氏物；格氏物在甲醇中用盐酸水解，再用碳酸钠中和水析得到粗品；粗品在二氯甲烷和乙醇中用活性炭脱色，固液分离最后用甲醇溶解，降温析晶得到起始原料成品。整个工艺过程未用到亚硝酸钠或其它亚硝基类化合物，仅在缩酮反应后用到三乙胺进行中和，反应体系不是强酸性且不存在亚硝基化合物，因此不会形成亚硝胺杂质。经现场审计确认：起始原料供应商有完善的质量保证体系，且采用专用生产线组织生产，不使用回收溶剂或物料也没有委托第三方进行回收，溶剂采用专用槽车运输且生产过程不使用塑料或铁桶转运而直接用管道传输到生产车间，生产过程遵守详细的操作规程等等。结合对供应商的现场审计情况及其生产、储存和运输等管理措施，原料药A起始物料中虽然使用了EMA提到的溶剂甲苯（有报道称可能还有伯胺或仲胺杂质）和试剂三乙胺，但总体上亚硝胺杂质存在的风险较低。

醋酐

醋酐生产采用乙酸在高温、负压条件下，以磷酸三乙酯作催化剂，其乙酸蒸汽在裂化管内裂解生成乙烯酮和水。经冷凝并冷却分离后，乙烯酮用乙酸吸收，生成粗醋酐；粗醋酐经精馏提纯制得醋酐。制备醋酐的工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等管理措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

起始原料

冰醋酸以乙醛为原料，醋酸锰为催化剂，氧化生成醋酸。冰醋酸制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等管理措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

四氢呋喃

1.4-丁二醇在酸性（硫酸）条件下脱水制得四氢呋喃粗品，粗品经精馏得到四氢呋喃。四氢呋喃制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。同时本公司四氢呋喃供应商采用专用桶包装和运输。结合对供应商的调查问卷情况及其生产、储存和运输等管理措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

原甲酸三乙酯

原甲酸三乙酯以乙醇、氢氧化钠和氯仿为原料。先以乙醇和氢氧化物制得乙醇钠溶液，再于氯仿进行缩合反应，除去固体氯化钠后，精馏得到原甲酸三乙酯。原甲酸三乙酯制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。同时本公司原甲酸三乙酯供应商采用专用桶包装和运输。结合对供应商的现场审计情况及其生产、储存和运输等管理措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

无水乙醇

乙醇采用分子筛吸附法制得。无水乙醇制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。同时本公司乙醇供应商采用专用槽车运输。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等管理措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

N-甲基苯胺

N-甲基苯胺采用苯胺和甲醇在铜锌铬催化剂作用下进行烷基化反应得到N-甲基苯胺，再经过精馏制得高纯度的N-甲基苯胺。N-甲基苯胺为仲胺结构，在酸性条件下若与亚硝酸反应会产生N-甲基苯基亚硝胺杂质（NMPA）。结合对供应商的现场审计情况及其生产、储存和运输等管理措施，N-甲基苯胺的生产过程没有用到任何亚硝基化合物，理论上其亚硝胺杂质污染风险低。但考虑其本身为仲胺，需要进一步考虑原料药A制备过程中N-甲基苯胺使用步骤是否在强酸条件下与亚硝酸钠或其它亚硝基化合物有接触，故N-甲基苯胺的使用存在一定亚硝基杂质污染的风险。

甲醛

甲醛采用甲醇在银催化下空气氧化法制得。甲醛制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。同时本公司甲醛供应商采用专用桶储存和运输。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等管理措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

盐酸

盐酸主要由氢气和氯气反应制得氯化氢气体，冷却后用水吸收成为盐酸。盐酸制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。同时本公司盐酸供应商采用专用设备生产和储存，也用专用桶储存和运输。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。但盐酸作为强酸可作为亚硝酸生成的因素之一，需要特别考虑其被使用的步骤是否有亚硝胺化合物和胺类化合物存在，最终导致亚硝胺杂质产生的可能性。

N,N-二甲基甲酰胺

N,N-二甲基甲酰胺以甲醇为溶剂，甲醇钠为催化剂，将原料一氧化碳在高压下与二甲胺反应，经过分离得到N,N-二甲基甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺为叔胺结构，在酸性条件下若与亚硝酸反应会产生N，N-二甲基亚硝胺杂质（NDMA）.结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等管理措施，N,N-二甲基甲酰胺自身制备过程没有用到亚硝基化合物，故形成亚硝胺杂质可能性低。但考虑它本身为胺类，需要进一步考虑原料药A制备过程中N,N-二甲基甲酰胺使用步骤是否在强酸条件下与亚硝酸钠或其它亚硝基化合物有接触，故N,N-二甲基甲酰胺的使用，存在产生亚硝胺杂质的风险。

钯炭

钯炭合成过程为活性炭加入饮用水中搅拌，以氯化钯溶液滴加到活性炭水溶液中进行碳吸附，滴加完成后通氢气进行还原，还原反应完毕后加氢氧化钠水溶液中和，离心，水洗得到钯炭。钯碳制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物，同时本公司钯炭供应商采用专用设备生产。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

化合物B

化合物B以XXXX为原料，加硫酸进行脱水得到XXXX粗品，粗品经过精馏得到化合物B。化合物B制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。同时本公司化合物B供应商采用专用设备生产和储存，也用专用桶储存和运输。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等管理措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

甲醇

甲醇以一氧化碳与氢气为原料在加压和高温下采用酮基催化剂合成甲醇。甲醇制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。同时本公司甲醇供应商采用专用储罐储存，也用专用桶运输。结合对供应商的现场审计情况及其生产、储存和运输等管理措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

二氯甲烷

二氯甲烷以氯甲烷和液氯为原料，氯化钙为催化剂制得二氯甲烷。二氯甲烷制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。同时本公司二氯甲烷供应商采用专用设备生产和储存，也用专用桶储存和运输。结合对供应商现场审计情况及其生产、储存和运输等管理措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

活性炭

活性炭以木屑为原料，干燥后与氯化锌溶液混合搅拌，然后进行碳化，碳化完成后萃取氯化锌。再用盐酸水溶液除去碳中的锌离子，用饮用水冲洗盐酸，最后干燥得到活性炭。活性炭制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

对甲苯磺酸

对甲苯磺酸以三氧化硫作为磺化剂，加入少量醋酸作为定位剂，磺化甲苯制备得到对甲苯磺酸。对甲苯磺酸制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

吡啶

吡啶以β-酮酸酯，乙醛及氨做原料，经多分子环化成吡啶。吡啶及其衍生物比苯稳定，其反应性与硝基苯类似。典型的芳香族亲电取代反应发生在3、5位上，但反应性比苯低，一般不易发生硝化、卤化、磺化等反应。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等管理，其形成亚硝胺杂质可能性低。但也应考虑其使用过程中是否在强酸条件下与亚硝酸钠或其它亚硝基化合物接触，吡啶的使用存在亚硝胺杂质污染的一定风险。

碳酸氢钠

碳酸氢钠主要采用纯碱碳化法合成。碳酸氢钠制备工艺过程未用到胺类化合物及亚硝基类化合物。结合对供应商的问卷调查情况及其生产、储存和运输等措施，其亚硝胺杂质污染风险极低。

饮用水

本公司原料药A合成过程中用到较大配比的饮用水。生产过程用到的饮用水由XXXX市自来水公司管网供应，自来水公司采用“混凝—沉淀—过滤—消毒”流程对原水处理，过程中加入了二氧化氯，硫酸铝，没有使用亚硝酸钠或其它亚硝基化合物处理，同时也没有加入任何胺类化合物。但因亚硝基化合物广泛存在于植物中，原水不可避免的含有一定量的亚硝基化合物。本公司每年委托有资质的单位按照国标进行饮用水的全检，年饮用水检测结果中显示亚硝基浓度为0.mg/L，因此需要考虑在原料药A制备中饮用水的使用步骤是否在强酸条件下能与胺类化合物接触发生反应形成亚硝胺杂质。因此饮用水的使用存在一定的亚硝胺杂质污染风险。

综上所述，原料药A原辅料中的N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基苯胺、吡啶和饮用水存在引入亚硝胺杂质污染的风险，需要从工艺的角度进一步讨论其可能性。

1.4

从工艺流程方面进行评估

原料药A工艺流程图

1.4.1各工序是否能产生亚硝胺杂质的讨论

中间体1制备工序

以起始原料为原料，冰醋酸和醋酐为反应溶剂，对甲苯磺酸作催化剂，发生酰化反应。反应完成后，加乙醇与过量的醋酐反应生成乙酸乙酯，终止反应。再加盐酸水解副产物单酯双酯物，水解反应完成后加碳酸氢钠中和至中性，离心。固体物水洗干燥得到中间体1。

根据亚硝胺杂质生成的原理：亚硝酸钠或其它亚硝基化合物，胺类化合物在强酸下条件形成。本步反应中没有使用任何亚硝基化合物和胺类化合物，即使在盐酸强酸性条件下不会有亚硝胺杂质形成。假设起始原料中残留微量的三乙胺与饮用水中极微量的亚硝基在本步强酸条件下生成N-二乙胺亚硝基杂质（NDEA），也是极低量的存在，可考虑对成品进行测试进一步证实。

中间体2制备工序

以中间体1为原料，四氢呋喃和无水乙醇为溶剂，原甲酸三乙酯做反应试剂，对甲苯磺酸为催化剂进行醚化反应。醚化反应完成后加入N-甲基苯胺及甲醛进行麦尼烯反应，N-甲基苯胺和甲醛缩合形成麦尼烯碱，形成6位中间体2。反应完成后滴加盐酸水解，离心水洗干燥得到中间体2。麦尼烯碱在盐酸作用下形成麦尼烯盐，通过离心水洗去除。

根据亚硝胺杂质生成的原理：亚硝酸钠或其它亚硝基化合物，胺类化合物在强酸下条件形成。本步反应中没有使用任何亚硝基化合物，仅用到了N-甲基苯胺。即使使用盐酸具备强酸性条件，因缺少亚硝基化合物也不会有亚硝胺杂质形成。假设本步反应中N-甲基苯胺与饮用水中极微量的亚硝基在本步强酸条件下生成N-甲基苯基亚硝基杂质（NMPA），也是极低量的存在，可考虑对成品进行测试进一步证实。N-甲基苯胺以盐的方式溶解于大量的水离心除去，同时后续在离心机中一小时的冲水可进一步将之除去。经对成品采用验证后的方法测试，连续5批原料药A中含N-甲基苯胺量低于1ppm，可证实其基本被完全消除。

中间体3工序

以中间体2为原料，二甲基甲酰胺为溶剂，化合物B做反应试剂，钯炭做催化剂进行反应，将6位中间体2催化加氢反应生成6位的甲基。氢化反应完成后过滤钯炭，滴加入盐酸将副产物6β-原料药A进行转位生成原料药A。转位完成后加入碳酸氢钠溶液中和盐酸，离心水洗干燥得到中间体3。

根据亚硝胺杂质生成的原理：亚硝酸钠或其它亚硝基化合物，胺类化合物在强酸下条件形成。本步反应中没有使用任何亚硝基化合物，使用了N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，使用盐酸具备强酸条件，但因缺少亚硝基化合物不会有亚硝胺杂质形成。考虑到工艺中反应温度98℃左右二甲基甲酰胺可能降解为二甲胺，假设盐酸和碳酸氢钠溶液中水含有的微量亚硝基与二甲胺在强酸性条件下反应生产N-二甲基硝基化合物杂质（NDMA）。但这是极低量的存在，可考虑对成品进行测试进一步证实。N,N-二甲基甲酰胺与水、甲醇、二氯甲烷等溶剂混溶，因此其很容易在后续工艺步骤的溶解、水洗、离心、干燥等工序被去除。经对成品采用验证后的方法测试，连续5批原料药A中N,N-二甲基甲酰胺含量低于检测限（2.6ppm），可证实其基本被完全消除。

中间体4工序

以中间体3为原料，无水乙醇为反应溶剂，原甲酸三乙酯为反应试剂，对甲苯磺酸作催化剂，进行醚化反应。醚化反应完成后，加吡啶中和终止反应，离心水洗得到中间体4，主要目的中间体3醚化后通过离心去除特定杂质。

根据亚硝胺杂质生成的原理：亚硝酸钠或其它亚硝基化合物，胺类化合物在强酸下条件形成。本步反应中没有使用任何亚硝基化合物，用到了吡啶为胺类化合物，但没有水和强酸性条件下，因此不会有亚硝胺杂质形成。吡啶用量少，且与水、甲醇、二氯甲烷等溶剂混溶，其很容易在后续工艺步骤的溶解、水洗、离心、干燥等工序被去除。经对成品采用验证后的方法测试，连续5批原料药A中吡啶含量低于检测限（1.6ppm），可证实其基本被完全消除。

中间体5工序

以中间体4为原料，二甲基甲酰胺为溶剂，加盐酸水解3位乙酰基，反应完成后加入碳酸氢钠水溶液水析中和盐酸，离心水洗干燥得到中间体5。

根据亚硝胺杂质生成的原理：亚硝酸钠或其它亚硝基化合物，胺类化合物在强酸下条件形成。本步反应中没有使用任何亚硝基化合物，使用了N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，使用盐酸具备强酸条件，但因缺少亚硝基化合物不会有亚硝胺杂质形成。考虑到工艺中反应温度98℃左右二甲基甲酰胺可能降解为二甲胺，假设盐酸和碳酸氢钠溶液中水含有的微量亚硝基与二甲胺以及上步反应残留下来的极微量吡啶，在强酸性条件下反应生产N-二甲基亚硝胺杂质（NDMA）。但这是极低的量，可考虑对成品进行测试进一步证实。N,N-二甲基甲酰胺与水、甲醇、二氯甲烷等溶剂混溶，其很容易在后续工艺步骤的溶解、水洗、离心、干燥等工序被去除。经对成品采用验证后的方法测试，连续5批原料药A中N,N-二甲基甲酰胺含量低于检测限（2.6ppm），可证实其基本被完全消除。

XXXX粗品制备工序

中间体5为原料，二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解，加活性炭脱色，回流后过滤活性炭，常压浓缩，留甲醇母液，离心得湿料。湿料用N,N-二甲基甲酰胺溶解，冷却重结晶，淋洗、干燥得到粗品。

根据亚硝胺杂质生成的原理：亚硝酸钠或其它亚硝基化合物，胺类化合物在强酸下条件形成。本步反应中没有使用任何亚硝基化合物，用到了N,N-二甲基甲酰胺为胺类化合物，但没有水和强酸性条件下，因此不会有亚硝胺杂质形成。N,N-二甲基甲酰胺与甲醇、二氯甲烷等溶剂混溶，其很容易在后续工艺步骤的溶解、离心、干燥等工序被去除。经对成品采用验证后的方法测试，连续5批原料药A中N,N-二甲基甲酰胺含量低于检测限（2.6ppm），可证实其基本被完全消除。

XX精制品工序

XX粗品为原料，二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解物料，活性炭脱色。回流后过滤活性炭，常压浓缩，留甲醇母液，离心、干燥得到原料药A。

根据亚硝胺杂质生成的原理：亚硝酸钠或其它亚硝基化合物，胺类化合物在强酸下条件形成。本步反应中没有使用任何亚硝基化合物和胺类化合物，也没有水和强酸性条件下，因此不会有亚硝胺杂质形成。

1.4.2工艺中回收溶剂的讨论

本公司原料药A高版本XXXX产品不涉及任何回收溶剂的使用，因此不会因为溶剂回收引入亚硝胺杂质的风险。

需要说明的是，原料药A低版本涉及回收溶剂的使用，如：N,N-二甲基甲酰胺，回收甲醇-二氯甲烷混合溶剂等。但本公司低版本或化工级别的产品回收溶剂使用均有明确的工艺规程支持，同时回收溶剂的回收设备是固定的，不存在委托第三方或溶剂使用后返还供应商代为回收的情况。本公司回收溶剂的回收工艺、质量标准、测试方法等均是书面批准的。回收溶剂使用必须符合两个条件，一是回收溶剂只用在同一步骤，即在哪步使用回收后仍用于该步骤；二是精制步骤回收溶剂可用于粗品步骤，反之则不行。本公司高版本和低版本产品在同一生产线上间隔生产，更换版本生产前会使用经清洁验证有效的设备清洁规程彻底的进行二次清洁，设备在清洁烘干后使用。同时本公司高版本产品可以降级为低版本产品销售，但低版本产品不得作为或混入高版本作为高版本产品使用销售。因此，低版本产品生产使用回收溶剂，不会给高版本产品引入亚硝胺杂质风险。

1.4.3生产和工艺管理的讨论

本公司原料药A生产工艺经过持续工艺验证证明是具有稳定性和一致性的，能生产出安全、有效、稳定均一的产品。整个生产过程是有计划的，严格按照各步骤详细的生产操作规程进行的且有生产记录支持的。生产过程中车间管理人员和QA会检查复核，若一旦发生偏差，操作人员会上报管理人员和QA并按照偏差处理程序调查。因此因未按照工艺规程进行或操作失误导致亚硝胺杂质引入原料药A的风险极低。

1.4.4人员

原料药A生产人员均经过人员卫生、工作服管理或人员进出洁净区管理等培训并考核合格。合成区人员操作时穿工作服戴头盔和手套，洁净区人员穿洁净区工作服，戴口罩和手套等。生产人员不得有外伤也不得有传染病，整个生产过程中人员与物料无直接接触。因此原料药A涉及的人员带来的亚硝胺杂质风险也极低。

风险分析

评估团队根据鱼骨图评估所有因素后，认为亚硝胺杂质带入原料药A成品的可能性极低。但考虑到饮用水和其它物料中不可避免的含有微量的亚硝基化合物，生产过程也用到了N-甲基苯胺、N,N-二甲基甲酰胺和吡啶等胺基化合物，同时有强酸条件，因此需要对原料药A中N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基甲基苯胺（NMPA）含量进行测试，以证实上述分析是否合理。

年4月，化验室对原料药A中上述亚硝胺杂质进行了测试。测试结果显示5批原料药A（批号分别为，，2009，，）中N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基甲基苯胺（NMPA）中的亚硝胺杂质均为未检出。而原料药A中N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基甲基苯胺（NMPA）测试方法的检测限分别为0.ppm，0.ppm，0.ppm。结合原料药A制剂最大日剂量为mg，原料药A中未检出完全符合指南推荐的上述亚硝胺杂质含量最小限值为0.03ppm，不超过26.5ng/天的限度。样品测试前进行了方法的专属性、线性和准确度等项目的考察，结果均为符合要求。

注：若原料药检测后发现有一种或几种亚硝胺杂质，切记应按照指南执行一系列的活动，如:计算总限度，扩大检测批次范围，查找根本原因，采用降低亚硝胺杂质措施，放行测试，通报官方等等。

风险评估

基于风险识别和分析的情况以及连续5批原料药A中N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基甲基苯胺（NMPA）含量测试结果，同时考虑本公司GMP体系运行情况，我们评估原料药A产品中亚硝胺杂质的风险程度极低。

风险控制

基于风险评估情况，亚硝胺杂质不加入到原料药A的质量标准中，即不包括在放行测试中，但需要定期监测。在没有发生可能影响亚硝胺杂质的变更情况下，本公司按照每三年测试一次，每次至少三个连续批次的测试频率（优先考虑每三年一次的工艺再验证批次），测试项目为N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基甲基苯胺（NMPA）三种杂质含量。

风险审核

原料药A生产全过程发生以下情况时，需要重新进行评估：

原料药A生产工艺和或主要物料发生显著变更;

生产关键设备和或与物料直接接触的管道或储罐，备品备件发生变化时;

发现新的亚硝胺杂质出现的根本原因或条件时；

GMP体系发生重大变化时；

原料药A中测试出亚硝胺杂质时，等等.

风险沟通

我们承诺与客户分享原料药A亚硝胺杂质的评估情况。必要时，也将在产品注册时或产品批准后向相关法规官方汇报相关的评估信息。

编者：EDQM和FDA指南提供了各种条件和因素描述可供参详。因本人水平有限，多有不当之处提请读者指正和包涵。

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