原料药的原料的质量标准制订思路
质量标准文件是GMP文件体系中质量管理文件的一个重头戏。
制剂企业的质量标准相对会好制订一些，因为所用的原料药、药用辅料、药包材通常都已经有药典标准、行业标准。
而原料药的原料，相对来说，类型较多，情况也比较复杂。今天，我们就以化学原料药为例，从风险管理的角度，来聊一聊原料药的原料质量标准制订思路。
原料分类
化学原料药的生产，所用的原料类型如下：
起始物料/中间体
原料
溶剂/回收溶剂
试剂（酸、碱、盐）、催化剂
助剂（活性炭等）
内包材/外包材（通常有行业标准，本文不谈）
在化学原料药合成的第一步，是起始物料和原料一起，在溶剂中进行反应，可能会使用催化剂。然后，在试剂的作用下，分离提纯结晶，在助剂的作用下，脱色过滤，得到中间体。在后续的步骤中，是中间体和原料反应，类似的情况过程，最终得到原料药。
通过这个分类，我们来思考一下，从物料质量的角度考虑，哪些物料，对原料药的质量的影响最大呢？
如果前面的原料质量和工艺过程控制得当，中间体的质量是能保证的。所以，从物料的角度，对原料药的质量影响最大的，就是：起始物料和原料的质量。此外，溶剂在化学合成中的使用量非常大，而且，不可避免的，要使用回收溶剂，而回收溶剂由于回收过程的不同，里面可能含有高于新溶剂的其它溶剂、活性物质和/或降解产物，因此，回收溶剂对于原料药的质量的影响，也是比较大的。
溶剂的制备过程，产量巨大，而且通常是专用的设备厂房经过精馏分离，纯度非常高，且不参与化学反应，因此，溶剂对于原料药产品质量的影响不大。
催化剂对化学反应的完成效果有促进作用，但，催化剂本身的用量很小。试剂、助剂的用量也不大（通常都至少在批量的10%以下，甚至更少）。因此，它们本身的质量，对原料药的质量的影响是小的。
建立质量标准的关键一个物料的质量标准，通常包括以下几个方面：1）性状物料的外观、气、味。必要时，还可能包括溶解性、密度、旋光、折光等一些物理特性参数。在中国药典上，会将密度、旋光等物理特性参数放在项下。而EP和USP则会将其放在项下。2）鉴别优选专属性的方法，证明物料为该物质。3）检查物料的一些理化性质、无机杂质、有机杂质、有关物质的检查。包括pH、比旋度、溶液的澄清度与颜色、氯化物、硫酸盐、炽灼残渣、水分/干燥失重、溶剂残留、有关物质等。4）含量测定通过专属性（首选）或非专属性的方法，对物料进行定量。根据质量风险，建立质量标准
企业在制订质量标准时，尤其是在制订一些溶剂、化学试剂的质量标准时，常见的误区是：
找一些化工行业标准，一股脑儿照抄；
做不了的项目，就删掉不做。
具有一定的质量标准的原料，是原料药质量保证的其中一个重要风险控制环节。因此，从质量风险的角度来考虑原料质量标准的建立，更为重要。通过前面的分析，我们知道，从对于原料药的质量影响大小的角度来看，我们可以把物料分为：关键：起始物料和原料
重要：回收溶剂
次要：溶剂、试剂、催化剂、助剂
接下来，我们就按这个思路来建立原料质量标准：
1）关键：起始物料和原料起始物料和原料，可能本身也是原料药，或者不是。质量标准，要考虑上述四项全部包括。性状：根据实物的情况、文献的描述、供应商的质量标准来制定，必要时进行一些实验——尤其是溶解性方面的实验。而溶解性重点考察的不是它在所有文献提及的溶剂中的溶解性，而是在你的工艺中所用的溶剂中的溶解性。鉴别：优选红外、色谱等专属性强的方法，根据实际情况决定是否需要增加一些辅助的鉴别，比如钠盐。检查：是起始物料和原料的质量标准的重头戏，尤其是有关物质和溶剂残留。其它的项目则可以参考供应商的质量标准和你自己的工艺要求，不需要太多而细。杂质、有关物质：是重头之重头。来自起始物料、原料的杂质和有关物质，有可能对原料药的杂质、有关物质产生重要的影响。所以，要花许多的时间和精力放在这方面的标准制定与控制上。可以在供应商的起始物料中的杂质分布、后续工艺的杂质生成与去除、最终起始物料和原料的杂质水平、在原料药工艺过程中的副产物和去除能力这几个方面考虑，在对工艺路线的科学理解的基础上，去建立杂质、有关物质的控制项目。溶剂残留：起始物料和原料中的溶剂残留，不需要做到ICHQ3C中规定的限度水平。要考虑残留溶剂的量对你后续原料药工艺的影响、原料药中的溶剂纯度的影响、原料药最终去除溶剂残留的能力，来制定合理的认可标准。如果起始物料和原料中使用或可能残留有一类溶剂，最好控制在ICHQ3C的水平以下，并考虑其可能在你的后续的溶剂回收过程中的累积。如果起始物料和原料中的二类溶剂，在后续的原料药工艺中没有使用，也可以考虑控制原料中的该溶剂的残留水平在ICHQ3C的限度的10%以下，这样，你在后续的原料药溶剂残留中就不用去考虑这个的残留了。含量测定：建立合理的含量范围，尽量选择专属性强的色谱法。2）重要：回收溶剂回收溶剂的质量标准，由于具体的工艺情况、回收过程不同，可能有各种差异。有几个原则是：
质量标准中至少包括、（对于新溶剂的质量标准，也是一样。密度等项目专属性不强，意义不大。检查中的纯度检查，通常会使用GC法，所以，可以不需要专门的鉴别，或者在鉴别项下，加入“按纯度检查项下操作，与对照品有相同的保留时间”，即可）。
至少包括纯度检查。工艺对水分有要求的，或者希望通过回收后的水分能够在稳定的状态下的，增加水分的检查。
纯度检查中：由于工艺原因带入的其它溶剂的残留，在工艺认可的情况下，可以高于新溶剂，但其它杂质，要与新溶剂的标准一样！由于回收过程中的降解产生的新溶剂杂质，大于新溶剂中的单个杂质限度的，需要判定其对工艺和原料药质量的影响，来建立限度标准，并且单列出来。
活性物质及降解产物的残留，视对工艺、原料药的质量影响及溶剂的回收过程与回用过程而定。
3）次要：溶剂、化学试剂、助剂、催化剂
溶剂：一些常用的大宗溶剂，在欧洲药典上有质量标准，如甲醇、二氯甲烷、丙酮、异丙醇等。最好直接参考欧洲药典制定，可以根据工艺的要求进行一些项目的删减，但关键项目色谱纯度不可删减。尤其要注意甲醇和丙酮中的一类溶剂苯的残留。
助剂活性炭：中国药典、欧洲药典都有质量标准。可以参考。在原料药合成工艺的前面的步骤，可以使用糖用的活性炭或食品级活性炭，而在最后一步，应使用药用炭，并根据原料药的实际情况选择（比如，无菌原料药可以用针剂用活性炭）。
化学试剂、助剂、催化剂：标准可以参考化工行业标准，但是，要注意：1）不要按什么一级、二级、三级品的标准全部照抄过来。你的工艺要求用一级品，就用一级品的标准。2）鉴别可以通过工艺的角度来考虑，如酸碱性、盐的类型；3）检查中要考虑的是水分和无机杂质对工艺的影响。主成分本身通常也是无机酸、碱、盐，最终在工艺中形成的盐也会在水相中被去除，所以质量标准中定什么氯化物、硫酸盐的意义不大。
是否感觉稍微有些清晰了呢？去梳理一下你们的质量标准吧。
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