卞慧敏教授中西药联用相互作用的研究进展
自屠呦呦获诺奖以来，中医药这一老祖宗留下的瑰宝再次受到世人的注目，使用中药的人越来越多。
与此同时，中医药在海外的发展也面临着一个又一个的挑战：欧洲的马兜铃减肥事件到底和中医有没有关系？附子是否有其它替代品？如何使针药结合疗效最大化？中西药的交互作用如何？信息时代如何加强中医药安全与监管？和科普教育的重要性等等。
纽约中医论坛医院马小丽副主任医师主持，特邀美国未来健康技术奖获得者李秀敏教授并携李永明博士，钟政哲博士，黄欢教授，卞慧敏教授，赵软金博士，张季教授，李灿辉博士，赵中振教授等八位国际知名中医药针灸专家进行焦点话题访谈。
专家们将研讨中医药在海外安全、有效的临床实践及其与科学技术融合发展的思路与方法，以期对中医药，尤其是广大海外个体开业者门诊的健康发展、对人类健康事业添砖加瓦.
北京时间：4月16日早8:30；美东时间：4月15日晚8：30主场：纽中科学探索群
主持：马小丽医生
卞慧敏研究员卞慧敏，研究员，博士生导师。现为江苏省中药药效与安全性评价重点实验室、江苏省优势学科中药药理学科和国家中医药局三级实验室心脑血管药理方向学术带头人、中国药理学会中药药理专业委员会委员、中华中医药学会实验药理专业委员会常务委员，国家食品药品监督管理局新药评审专家、保健食品评审专家、江苏省食品药品监督管理局药品、保健食品评审专家。国家科学技术奖、教育部科技成果、国家自然科学基金、多个省级基金等评审专家。研究方向有：1)中药及其复方抗动脉粥样硬化(AS)的作用及其机理研究；2)中药有效成分结构改造物抗心衰的作用及其机理研究；3）中药及其复方抗糖尿病血管病变的研究；4）新药临床前药理毒理学评价：探索评价中药治疗心脑血管疾病药效和安全性的技术体系。
中西药联用相互作用的研究进展中药和化学药物联合应用的现象已经十分普遍，联合用药引起的不良反应也呈增加态势。近期研究证明，许多中药的不良反应并非与中药本身有关，而是来自与西药联合用药后的相互作用。因此，探讨中药与化学药物的相互作用，对中西药联合用药后的安全性进行评价，对于保证临床安全用药具有重要意义。下面将从药物代谢动力学方面，对中西药物联合用药引起的不良反应研究现状进行综述。
1.对药物吸收的影响1.对药物吸收的影响
1.1胃肠道酸碱度变化：
大多数药物在胃肠道是经过被动转运方式吸收，遵循药物跨膜简单扩散规律，即非解离型易跨过生物膜吸收，解离型则不易吸收。解离程度又受胃肠道酸碱度的影响。
抗酸中成药胃宁散、活胃胶囊等，可提高胃肠道pH值，与弱酸性药物如阿司匹林同服，可使后者在碱性环境中解离型部分增多，从而减少吸收；反之，与弱碱性药物如氨茶碱合用，则有利于吸收。
抗酸中药（如陈香白露片、乌贼骨、硼砂等）与弱酸性西药（如阿斯匹林、巴比妥、双香豆素、呋喃坦啶等）联合应用后，使西药解离度升高，解离型部分增多而吸收减少；胃肠道酸碱度的改变，亦影响药物溶解速度，干扰药物的吸收，当与弱碱性西药（四环素、土霉素、强力霉素等）联合应用后，使抗生素的溶解度降低而导致吸收减少、疗效降低。
陈香露白露片服后可使胃液pH值上升至4，从而妨碍四环素的完全溶解，不溶的四环素进入小肠（pH值5~6），仍不利于溶解，于是相当部分的药物因不溶解而不能被吸收，故药效低。
1.2胃肠蠕动和胃排空时间变化：
中西药物联用可影响胃肠蠕动的频率及胃排空的时间,从而影响药物进入小肠吸收,使药物吸收增加或者减少而影响疗效。
含生物碱的中药如麻黄、颠茄、洋金花、曼陀罗、天仙子、华山参、莨菪等,可抑制胃肠道蠕动、延缓胃排空，与红霉素联用，可使后者的疗效降低；与强心苷类药物合用，使其吸收蓄积增加，引起中毒反应。含有上述中药成分的中成药都不宜与红霉素、洋地黄类药物同时口服。
1.3螯合物、络合物、沉淀物形成中成药中含有某些重金属或金属离子当与一些具有还原性的西药配伍使用时，会生成不溶性螯合物，影响药物在胃肠道的稳定性，甚至造成毒副反应。
含有钙（石膏、牡蛎、龙骨、海藻、石决明、牛黄解毒片等）、镁（滑石粉、代赭石等）、铁（自然铜，磁石）、铝（明矾）等金属离子的中药及中成药与四环素类抗生素（四环素、土霉素、强力霉素）联合应用，与后者中的酰胺基和多个酚羟基形成溶解度小、不易被胃肠道吸收的络合物，从而降低四环素在胃肠道的吸收；
与喹诺酮类抗生素（诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星）联用与后者结构中的羰基形成螯合物；
与异烟肼的肼类功能团结合形成螯合物；与含有游离酚羟基的左旋多巴联用，形成络合物，从而增加对胃肠道的刺激。
含有鞣质的中药（五倍子、茶叶、大黄、石榴皮、地榆、虎杖、合欢皮、桑枝、仙鹤草、桂皮）和中成药（如四神丸、六味地黄丸、虎杖浸膏片等）及汤剂（如八正散、大承气汤等）与酶制剂，四环素类和大环内酯类抗生素，含金属离子的西药，洋地黄等强心苷类，含生物碱的奎宁、士的宁等合用，在体内形成难以吸收的鞣酸盐沉淀物。
鞣质类中药与维生素B长期合用使脑组织和血液中的丙酮酸积存。
1.4其他：
中药麦芽、神曲同抗生素类药物合用，后者通过降低中药中消化酶的活性而降低中药药效。中药茵陈含有羟基苯乙酮合用，促进胆汁分泌，同抗生素联合应用增加后者的溶解度，促进其吸收，增加不良反应。
中药中的某些成分如药用炭、果胶等易与西药结合或吸附，特别是以固体形式口服的西药，可导致某些药物作用下降。蒲黄炭、荷叶炭、煅瓦楞子等不宜与生物碱、酶制剂同服，因为药物炭吸附生物碱及酶制剂，抑制其生物活性，影响药物的吸收。含有果胶类药物，如六味地黄丸、人参归脾丸、山茱萸等不宜与林可霉素（洁霉素）同服，同服后可使林可霉素的透膜吸收减少90%。
2.对药物分布的影响一些中西药联合用药后，可使中、西药物中的主要活性成分在体内的分布情况发生改变,有时会造成难以预料的不良反应。
如中药枳实与庆大霉素联合应用治疗胆道感染时，通过松弛胆总管括约肌，降低胆道内压力，可大大升高后者在胆道的浓度，产生毒副作用。
碱性的矿物类中药(如川乌)、碱性中成药(如陈香露白露片)及硼砂和含硼砂的中成药（红灵散和行军散）与氨基苷类抗生素（如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星等）联用，可使后者脑组织内分布的药物浓度增加，从而增强了耳的毒性作用，易形成暂时性或永久性耳聋，并可增强肾毒性。
含有鞣质类化合物的中药（地榆、五倍子）与磺胺类药物合用时，影响西药的代谢速度，增加其在肾脏的重吸收，导致血及肝脏内磺胺类药物浓度增加，严重者可发生中毒性肝炎。
黄连、黄柏的有效成分药根碱与血浆蛋白高度结合，可通过竞争使华法令、硫喷妥钠和甲苯磺丁脲置换出来，造成其血浆浓度明显增高，药效或毒性加强。
茵陈与磺胺甲基异唑(SMZ)同用时,因茵陈含有具抗凝血作用的双香豆素成分,能被SMZ竞争性地从血浆蛋白结合处置换，引起其血药浓度增高而导致出血的危险。
银杏叶与地高辛合用可促进主动脉内皮细胞内Ca2+水平，使地高辛的游离血药浓度明显升高，易造成中毒，因此，临床上两者联合使用时应适当降低地高辛剂量，并进行血药浓度的监测。
3.对药物代谢的影响CYP主要存在于肝脏，其活性有明显的种族和组织差异，在人体中已鉴别出至少12种CYP酶亚，其中有3种酶系CYP1，CYP2和CYP3作用最强，这些酶系又有CYPA、CYPB、CYPC、CYPD、CYPE等几种较重要的基因家族，如CYP2家族有CYP2C、CYP2D、CYP2E几个亚家族，数字代表不同的酶，如CYP2D6。6种主要的药物代谢酶为CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4。CYP参与各种内外源性物质的生物转化，是在药代环节发生药物相互作用的主要靶点。
CYP3A4占人体肝微粒体酶总含量的30%左右，却代谢了临床上50%以上的药物，据统计该酶底物药物有38个类别共多种，涉及大环内酯类抗生素、抗心律失常药、H1受体拮抗药、钙通道阻滞药、抗肿瘤药、抗精神病药、HMG-CoA还原酶抑制剂、免疫调节剂和质子泵抑制剂等。其中，治疗窗狭窄的药物有阿芬他尼、环孢霉素Ａ、芬太尼、奎尼丁、他克莫司和阿司咪唑等。
中草药及其主要成分使用对CYP3A4的诱导和抑制作用直接影响了这些底物药物的血药浓度，轻则达不到治疗效果贻误了病情，重则出现了“不可预知”的药物不良反应和毒副反应事件，给病人带来了“意想不到”的伤害。有报道，10名肾移植患者合用贯叶金丝桃导致他克莫司血药浓度降低。因此，在服用CYP3A4底物药物时应特别注意茵栀黄、甘草酸、金丝桃、小檗碱、紫锥花和白毛茛提取物的合理使用，以免出现移植器官免疫排斥和呼吸抑制等严重不良反应事件。
CYP2D6占人体肝微粒体酶14%左右，参与25%以上的药物代谢活动，这些药物包括β－受体阻滞剂、抗抑郁药、精神安定药、抗心律失常药、镇痛药、止吐药和抗癌药物等［17］。至今为止还没有发现对其有诱导作用的中草药或其主要成分，只发现了葛根素等对CYP2D6有抑制作用。因此，在服用CYP2D6底物药物时，尤其避免与葛根及其葛根素、白毛茛、小檗碱和黑升麻提取物合并使用，以免引起治疗窗狭窄药物芬太尼、奎尼丁和吲哚洛尔等血药浓度升高出现呼吸抑制和急性横纹肌溶解症。
CYP2C19占人体肝微粒体酶的13%左右，主要参与药物的羟化反应。临床上主要参与抗癫痫药、质子泵抑制剂、抗抑郁药、镇静催眠药、抗疟疾药、降血糖药、抗真菌药和抗肿瘤药药物代谢。其中Ｓ－美芬妥英、奥美拉唑和伏立康唑为其经典底物药物。因此，在服用上述药物时尽量避免银杏、茵栀黄、金丝桃和大蒜素的服用，以免产生十二指肠溃疡和再生性障碍性贫血疾病等严重的药物不良反应事件。
CYP1A2占人体肝微粒体酶8%左右，参与许多前致癌物的代谢激活作用，还参与咖啡因等多种药物代谢活动。在日常生活中经常食用葛根，能够促进CYP1A2对众多前致癌物的代谢激活作用，对于预防癌症的发生有重要意义。但是咖啡因用于哮喘治疗时，食用葛根可以降低咖啡因血浆药物浓度，常用剂量很难达到理想治疗效果。
3.1酶诱导作用①甘草和五味子:甘草酸能显著诱导雄性大鼠的CYP3A、CYP2B1、CYP1A2的活性，五味子也可诱导CYP的活性，因此临床上生甘草或五味子及其制剂如复方甘草片等与阿米替林等三环类抗抑郁药、巴比妥类、格列本脲(优降糖)、华法林等合用，有可能使西药代谢加速、代谢物或不良反应增加。
②藤黄:滕黄中分离出的双黄酮化合物使CYP3A4的水平增加，促进黄曲霉毒素B1的代谢灭活，减弱其基因和细胞毒性。
③丹参:丹参的主要成分丹参酮ⅡA诱导CYP1A2活性，复方丹参滴丸等和咖啡因等合用，其疗效降低。
④当归:当归多糖诱导CYP，有恢复泼尼松龙引起的酶活性改变的作用。
3.2酶抑制作用
3.2.1CYP抑制作用①芷：白芷提取物为大鼠肝微粒体CYP2C,CYP3A，CYP2D抑制剂，减少甲苯磺丁脲，地西洋，硝苯地平、丁夫洛尔的体内代谢，合用时应注意。
②大豆:大豆主要活性成分大豆异黄酮抑制华法林的代谢酶CYP1A2的活性，合用后，华法林药峰浓度(Cmax)、从0～h这段时间的药-时曲线下总面积(AUC0→h)、从零时间至全部消除这段时间的药-时曲线下总面积(AUC0→∞)显著增加，血浆表观清除率(CL/F)显著减小，提示两者长期合用时，应密切监测华法林的抗凝指标和血药浓度。
③葡萄柚:葡萄柚汁选择性抑制CYP3A4(肠壁组织细胞所含)，增加合用药物的生物利用度或血药浓度，容易发生不良反应或中毒。曾有过敏性鼻炎患者服用特非那丁期间饮用葡萄柚汁导致死亡的报道，原因可能是葡萄柚汁抑制CYP3A4活性和特非那丁的代谢，使体内特非那丁的浓度达到致死性心律失常的中毒范围。④贯叶连翘:贯叶连翘所含贯叶金丝桃素(间苯三酚类物质)为抗抑郁的主要成分，非竞争性抑制CYP2D6、竞争性抑制CYP2C9和CYP3A4，从而改变阿米替林、茶碱、环磷酰胺、地高辛、口服避孕药、华法林、抗病毒药的代谢。⑤华中五味子:一项人体试验表明，其醇提取混合物五酯胶囊可能是CYP3A4的抑制剂，
合用五酯胶囊后，咪哒唑仑AUC0→24h和Cmax分别增加.4%、85.6%，血浆清除率
［CL(s)］降低52．1%，达峰时间(tmax)延迟1倍。
3.2.2MAO抑制作用含酪胺的中药（枳实、薏苡仁）、麻黄（大活络丹、人参再造丸、通宣理肺丸、哮喘冲剂、麻杏石甘片、青龙汤等）同单胺氧化酶抑制剂（呋喃唑酮、帕吉林(优降宁)司来吉米、异烟肼、某些头孢菌素等）联用，单胺氧化酶抑制剂可抑制体内单胺氧化酶的活性使去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等单胺类神经递质在神经末梢中蓄积，中药使神经递质释放增加或代谢减少，从而产生头痛、头昏、恶心、呼吸困难、心律不齐，运动失调及心肌梗塞，严重时可导致高血压危象和脑出血。
3.3酶诱导与抑制的双重作用
①银杏叶:银杏叶提取物(ginkgobilobaextract，GBE)能诱导CYP1A2的活性，显著降低普萘洛尔的血药浓度;大剂量的GBE使CYP3A的活性增强，促进辛伐他汀的体外代谢;GBE为CYP2C19、CYP2E1的诱导剂，分别增强美芬妥因、奥美拉唑和氯唑沙宗的代谢。GBE能显著降低CYP3A4的活性，当GBE(剂量为20mg/kg)与硝苯地平(剂量为5mg/kg)同时口服时，明显减弱西药的代谢;GBE能够减少异烟肼和利福平增加的CYP水平。故上述中西药物合用时需密切监测西药血药浓度的改变，或尽量不合用。
②人参:人参成分人参皂苷Ｒd对CYP3A4、CYP2D6有较弱的抑制作用，对CYP2C19、CYP2C9的抑制作用更弱;人参皂苷Ｒc、Ｒf的浓度为μmol/L时可以分别增加CYP2C%的活性和CYP3A%的活性［18-20］。因此，人参与经CYP2C9、CYP3A4代谢的西药合用时，可能会由于酶诱导作用影响药物的疗效和不良反应。
③当归:当归注射液沉淀物的提取物为CYP3A的诱导剂，由于CYP3A参与大多数临床口服药的代谢，故对多种中西药物存在相互作用的可能，应引起足够的重视。此外，还发现此提取物提高肝脏总CYP水平，提示其还存在着对其他CYP同工酶的更广泛的作用。
④药酒:药酒中的乙醇，小剂量(还有嗜酒慢性中毒者)可诱导CYP活性;大剂量(还有酒精急性中毒时)则可抑制CYP活性，能使与之合用的其他药物代谢、疗效、不良反应、毒性发生改变。
⑤补肾复方汤剂:方中含生熟地、补骨脂、淫羊藿、山药等，大剂量为小鼠CYP抑制剂，减缓戊巴比妥钠的代谢速度，明显延长小鼠的睡眠时间;小剂量则对小鼠CYP有诱导作用。
⑥黄芩:黄芩的黄酮成分黄芩素、汉黄芩素为小鼠CYP2E1的抑制剂，汉黄芩素特异性降低CYP1A1、CYP1A2的代谢活性，黄芩苷选择性诱导CYP1A1、CYP2B1、CYP2C11，且作用明显。
⑦宽叶连翘:其提取物诱导CYP3A4、CYP2E1，抑制CYP1A2、CYP3A2，从而引起许多合用药物如地高辛、华法林等代谢的改变。
⑧葛根:其主要成分葛根素为CYP1A1、CYP1A2、CYP2A1、CYP2C11诱导剂，为CYP3A、CYP2E1、CYP2B1抑制剂。
4.对药物排泄的影响
4.1肠道排泄：
含鞣质较多的中药五倍子等与四环素、红霉素、氯霉素、利福平，士的宁，硫酸亚铁等合用，由于中药吸附西药，两者在肠道内结合不被吸收的同时，影响排泄，导致肝内血药浓度升高，严重者有发生中毒性肝炎的危险。
4.2胆汁排泄经胆汁排泄：
的药物多数是分子内具有较多亲水基团，且相对分子质量＞，如灯盏花乙素、染料木黄酮、清胆合剂、丹参酮等的葡萄糖醛酸结合物皆为胆汁排泄，由于借助载体蛋白，有可能存在中西药物相互作用，进而改变血药浓度。另外，肠肝循环可能改变药物的保留时间。
4.3肾脏排泄4.3.1肾脏排泄的改变：
酸性中药如五味子等降低肾小管内尿液的pH值，减少酸性西药如巴比妥等的解离，增加其在肾小管内的重吸收，排泄减少，提高血药浓度和疗效;增加碱性西药如氨茶碱、氨基糖苷类抗生素等的解离，减少其重吸收，排泄增加，降低血药浓度和疗效。又如红灵散、痧气散、马贝散、陈香白露片等与尿酸化剂诺氟沙星、呋喃妥因、消炎痛、先锋霉素等联合使用时，导致酸性解离增多，排泄加快，使作用时间、强度降低。碱性中药如硼砂等则与酸性中药的作用相反，增加氨基糖苷类抗生素等碱性西药的血药浓度，耳毒性增加;降低酸性西药血药浓度及疗效。
4.3.2肾脏毒性的改变：
乌梅、山楂、山萸肉、五味子、蒲公英、参麦饮、五味消毒饮、川芎茶调散等含有有机酸的中药与氨基糖甙类、磺胺类、大环内酯类抗菌药合用时因肾小管内尿液的pH值降低，使得抗生素乙酰化率增高，溶解度降低，可导致在肾小管中析出，形成结晶，引起结晶尿、血尿、尿闭等，增加西药的肾毒性；碱性中药与酸性中药作用相反，防止西药肾毒性的发生。
结语随着对中药各成分的药理活性的认识不断发展，中西药联用是中西医结合治疗疾病的有效途径和重要形式。但是由于中药化学成分不明，多数中药药代动力学参数、代谢机制、作用机理均不清楚，而相互作用主要发生在物理化学配伍禁忌、药物动力学和药效学三个环节，在与西药联用的过程中若配伍不当，不但会降低疗效或使药效丧失，而且可能出现毒性反应，给患者造成危害。因此，需要更多的药学工作者从药物的稳定性、吸收、分布、代谢和排泄等方面对中西药相互作用进行更多的研究，促进临床用药的安全性
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群友互动海内外专家相聚难得，焦点话题势必引起专家兴趣，关于附子的话题我们随后还会专门讨论[調皮]
孙霄冰（JohnSun）9:40PM我是加拿大全加中医药针灸协会会长孙霄冰，请问卞教授，在临床上，我们本来就不赞成中西药同时使用，或者是最起码不在同一时间使用，那么，卞教授，是否有统计数据显示，在使用中药后多少时间再使用西药才不会产生或减少毒副作用？因为卞教授所述并没有说到这点，这很重要，因为在使用上，时间概念十分重要。
（卞教授用语音回答）
主持人：马小丽，女，副主任医师，毕业于北京中医药大学，师从当代中医温病名家宋乃光教授；现工作于首都医科医院，曾跟随"京城四大名医"孔伯华三子孔嗣伯教授，中医眼病名家祁宝玉学习，发表专业论文三十余篇，主持北京市中医药管理局"名老中医孔嗣伯内科药证研究"等课题，为北京市中医药人才，北京卫视名医堂专家，北京奥运"微笑服务大使"。
感谢卞慧敏老师的无私分享，感谢主持人马小丽医生的精彩主持。感谢李麦克的录音及论坛同工每日的辛勤轮值。感恩！
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