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线粒体病的胃肠道症状与治疗研究进展
Researchprogressofthegastrointestinalsyndromesinmitochondrialdisease
吕清，刘改玲*
(上海交通大医院神经内科，上海)
摘要：线粒体病是一种由线粒体基因或者核基因突变引起的，以细胞能量代谢障碍为特点，多系统损害的疾病。线粒体病的胃肠道症状中，线粒体神经胃肠型脑肌病为典型的临床综合征，有些则表现为周期性呕吐或假性肠梗阻等。本文主要综述线粒体病的胃肠道症状及其诊断和治疗进展。
关键词：线粒体病；胃肠道症状；临床治疗
以下内容为节选
线粒体病是一种由线粒体基因或核基因突变引起的，以细胞能量代谢障碍为特点，多系统损害的疾病。最常见的受影响器官是肌肉、中枢神经系统(CNS)、内分泌腺、眼睛、耳及心脏，罕见的是肾脏、胃肠道(GI)、骨髓、动脉、骨骼、肺及皮肤[1-2]。肠内及肠外原因均可引起GI损害。部分典型表现因归结为线粒体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)而被众所周知[3]，部分则表现为周期性呕吐综合征或者假性肠梗阻[4]，大部分GI症状单独或部分存在，与其他疾病难以鉴别。一般来说症状性或致病性线粒体病的GI症状需要治疗，治疗方法包括非侵入性及侵入性治疗。大多数情况下，线粒体病的GI症状只能通过对症治疗。而骨髓移植是MNGIE有效的治疗方法[5]。本文主要综述线粒体病相关的GI症状、诊断和治疗进展，为临床诊疗提供参考，以提高诊断率和处理的及时性。
1胃肠道表现的临床综合征
MNGIE是线粒体病最常见的胃肠综合征，是一组以GI症状、恶病质、周围神经病、眼外肌麻痹及白质脑病为临床表现的线粒体病[6-7]。婴儿至老年人均可发病，20岁之前起病者约占60%，临床表现特点为：①胃肠运动障碍及恶病质，出现率较高，主要由神经肌肉及自主功能障碍所致，症状表现为厌腻、恶心、吞咽困难、胃食管反流、餐后呕吐、腹胀、阵发性腹痛、腹泻、假性肠梗阻及胃轻瘫等。症状缓慢进展，少数患者可合并严重的肝病，导致患者体型消瘦，肌容积减少，体质量平均下降15kg，少数患者身材矮小；②眼肌麻痹，大部分的患者合并眼睑下垂、眼球活动受限，因症状进展缓慢，常不合并复视，多由家属发现而就诊。少数患者合并视网膜色素变性及视神经萎缩；③周围神经病变，可见于所有的MNGIE患者，主要表现为轻度的肢体无力及手套、袜套样感觉异常，以及麻木、针刺感等，下肢常重于上肢，偶可见到单侧或双侧的足下垂、爪型手等；④白质脑病，多数患者为亚临床，常表现为视空间能力、注意力、抽象能力及灵活性轻度受损，少见全面性智力发育迟滞及痴呆。MNGIE是由编码胸苷磷酸化酶的核基因TYMP突变引起的，属于常染色体阴性遗传。
2胃肠中空腔器官异常
2.1食欲不振
食欲不振是线粒体病的常见GI症状，能导致消瘦、厌食或恶病质。儿童食欲降低可能导致营养障碍,体质量减轻[8]。食欲不佳可能有神经系统原因，如白质脑病中痴呆或认知功能障碍、吞咽困难、情绪障碍等，也可能由于GI动力差引起。GI食欲不佳的原因包括运动障碍、假性肠梗阻、肝病、腹泻、呕吐、胰腺炎、餐后腹痛及便秘。线粒体病食欲不佳在Kearns-Sayre综合征(KSS)、MNGIE以及其他综合征中均有描述，在非综合征线粒体病也能观察到[9]。在MNGIE患者，腹胀或腹痛可能导致食欲不振[8]。
2.2胃食管括约肌功能障碍
胃食管括约肌功能障碍可能表现为胃食管反流或贲门失弛缓症。胃食管反流在病理生理上与贲门失弛缓症相反。胃食管反流在线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和脑卒中样发作征(MELAS)、脑桥小脑发育不全(PCH)、MNGIE以及非综合征线粒体病已有报道。贲门失弛缓症可以发生在GI的不同位置，原因仍然未知，但可以推测平滑肌细胞受到代谢缺陷或副交感神经自主支配减少的影响，最终导致交感神经过度支配或平滑肌细胞的永久性收缩所致。贲门失弛缓症可能是由于平滑肌纤维不能松弛，引起括约肌无法在需要的时候打开。其是儿科患者中非常罕见的GI症状，但偶见成年病例报道[10]。
2.3便秘
便秘由GI运动障碍引起，是线粒体病最常见的GI症状之一。结肠切除术在某些情况下可能是必要的治疗手段之一。便秘在MELAS、母系遗传糖尿病伴耳聋(MIDD)、常染色体显性视神经萎缩、Alpers-Huttenlocher综合征(AHS)和非综合征线粒体病中均有过报道[11-15]。在MNGIE中，GI运动不良，胃排空明显延迟时需要手术切除巨结肠[8]。通过长期饮食控制无效者需要定期给予导泻药。
2.4吞咽困难
吞咽困难可能是因为CNS、周围神经或平滑肌功能障碍所致。吞咽困难较为常见，并且最终可发展到吞咽不能[16]。如果吞咽困难与舌萎缩相关，肌萎缩性侧索硬化必须作为鉴别诊断。已有报道，在综合征性线粒体病中，肌阵挛型癫痫伴蓬毛样红纤维(MERRF)综合征与脑干样症状、慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)、KSS、Pearson综合征(PS)、Leigh综合征(LS)、PCH、Wolfram综合征(WS)、Mohr-Tranebjaerg综合征(MTS)、感觉性共济失调神经病、构音障碍和眼肌麻痹症(SANDO)及MNGIE均可出现[17-26]。
2.5呕吐
周期性或偶发性呕吐是常见GI症状。众所周知的MELAS中，呕吐可以是其主要临床表现。复发性呕吐可能非常剧烈，其偶尔与暴食症混淆[8]。与周期性呕吐综合征相比，MELAS中的呕吐并不突出。线粒体病的各种CNS表现，如偏头痛样头痛、复发性呕吐难以治愈[27]。其他有呕吐症状的综合征包括KSS、PS、LS、MNGIE、线粒体耗竭综合征(MDS)和AHS。
2.6胃轻瘫
胃轻瘫很少见，偶有报道。胃轻瘫可能是平滑肌细胞由于代谢缺陷引起副交感神经支配减少导致交感神经过度刺激所致。胃轻瘫导致胃运动迟缓与胃排空延迟。表现为胃排空延迟的胃轻瘫在POLG1突变引起的非综合征线粒体病患者中有报道[28]。此类患者一般还存在感觉性共济失调性神经病、CPEO和构音障碍。
2.7假性肠梗阻
假性肠梗阻是一种无机械阻塞因素、反复发作的肠梗阻[29]。假性肠梗阻实际上是GI功能障碍的最严重表现。其必须区别于机械性肠梗阻，因两者都具有相似的临床表现[30]。此外，值得注意的是MELAS患者采用苯妥英钠治疗可能引发假性肠梗阻[31]。
2.8腹泻
GI功能不全导致的腹泻与便秘有相似的发生率。腹泻可能是由于肠过度活动或外分泌胰腺功能不全，也可能是由于小肠细菌过度生长。腹泻症状在LS、MIDD、MNGIE、MDS和非综合征线粒体病中较常见。尤其是患有MNGIE的患者可能更容易腹胀、恶心及腹泻，并可能有较高的肠动力不足概率,部分MNGIE可能存在间歇性腹泻[8]。
2.9其他罕见症状
在线粒体病中GI空腔器官罕见症状表现还包括口干、牙周病、气管食管瘘、十二指肠-空肠连接狭窄或闭锁、无孔肛门、复发性肠穿孔致腹腔内脓肿、餐后腹痛、憩室病和肠积气等[8]。罕见GI症状在线粒体病患者中的发生率是否比普通人群更高目前还未知。
2.10胃肠道功能异常并发症
线粒体病GI功能异常并发症包括胃肠狭窄、GI功能障碍、贲门失弛缓症或梗阻、胃食管狭窄、慢性吸入及连续性反流性肺炎，伴有多发性神经病的营养不良或细菌性GI感染[8]。在复发性呕吐的情况下，电解质紊乱、出血、低钾血症可能会导致低氯性碱中毒及GI感染的发生。
3胃肠道实质器官异常
3.1胰腺炎
胰腺炎通常是无菌的，具有较好的预后但有较高的复发率。在线粒体病患者中，胰腺炎可能仅表现为淀粉酶或脂肪酶升高而没有其他临床体征或影像学异常。目前线粒体病合并的胰腺炎原因未知，推测外分泌胰腺细胞的代谢缺损促进外分泌酶分泌缺陷，可能导致细胞内蛋白酶积聚和活化。线粒体病合并胰腺炎已在MELAS、MERRF、CPEO、KSS、PS、MIDD、AHS和非综合征线粒体病中有报道[32-38]。值得白癜风早期可以治愈吗北京白癜风治疗好医院
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